Du CO2 et du cuivre pour le radiomarquage de composés pharmaceutiques / CO2 and copper to radiolabel pharmaceutical compounds

Des chercheurs du SCBM (Institut Joliot) en collaboration avec l'équipe LCMCE du NIMBE (CEA/CNRS) ont mis au point une méthode de marquage au carbone 14 de molécules organiques d’intérêt thérapeutique, basée sur l’échange dynamique de dioxyde de carbone.

Cette méthode de synthèse en une seule étape est moins coûteuse et génère beaucoup moins de déchets radioactifs que les méthodes actuelles. En facilitant certaines études précliniques et cliniques, elle devrait aussi contribuer à accélérer la mise sur le marché de nouveaux médicaments. Cette étude a été publiée dans le » Journal of the American Chemical Society. -JACS ».

La mise sur le marché de nouveaux médicaments est un processus long et coûteux. Notamment, car durant les phases précliniques et cliniques de tests, l’identification des candidats médicaments les plus efficaces et les moins toxiques s’avère souvent délicate. Pour y arriver, les médicaments sont « étiquetés ». Par exemple, l’un des atomes de la molécule thérapeutique est remplacée par un radioisotope : la molécule devient alors détectable et on peut suivre par imagerie son absorption, sa distribution, son métabolisme et son excrétion dans un organisme vivant (chez l’animal ou chez l’Homme). Les procédés de marquage actuels comportent de nombreuses étapes et génèrent beaucoup de déchets radioactifs. Comment imaginer un procédé plus rapide et moins polluant ?

Les chercheurs du SCBM et du NIMBE (CEA-IRAMIS) s’intéressent au marquage au carbone 14 (¹⁴C) de molécules thérapeutiques. Pour concevoir un nouveau procédé de marquage plus efficace, ils se sont inspirés de la nature. Leur modèle ? Une enzyme capable d’enlever réversiblement à son substrat une molécule de dioxyde carbone (CO₂)[1]. Ils ont cherché les conditions expérimentales favorables à la catalyse d’un échange d’une molécule de CO₂ non marquée contre une molécule marquée dans des composés d’intérêt thérapeutique contenant un groupement carboxylique. Pour tester leur hypothèse en s’affranchissant de la gestion de déchets radioactifs, ils ont d’abord utilisé une source de gaz CO₂ marquée au carbone 13 ([¹³C]CO₂), isotope stable du carbone 12. Ils ont choisi le cuivre comme catalyseur et joué sur plusieurs paramètres expérimentaux (température, solvant). Après deux heures de réaction, ils ont mesuré le taux d’échange isotopique par spectrométrie de masse. Leurs résultats démontrent la faisabilité du procédé.

Pour aller plus loin, les scientifiques ont comparé pour plusieurs molécules d’intérêt thérapeutiques les rendements de marquage au ¹⁴C par leur procédé et par les méthodes actuelles. Résultat : leur procédé permet d’obtenir des activités plus importantes. Surtout, il présente l’énorme avantage de réduire considérablement la quantité de déchets radioactifs qui sont polluants et onéreux à s’en débarrasser. D’autres études sont programmées, notamment pour tester l’intérêt d’autres métaux catalyseurs.

[1] L’enzyme g-résorcylate décarboxylase transforme l’acide g-résorcylique en résorcinol

Références :

Dynamic carbon isotope exchange of pharmaceuticals with labeled CO₂
G. Destro, O. Loreau, E. Marcon, F. Taran, T. Cantat and D. Audisio. | J. Am. Chem. Soc. 141 (2) (2019 ) 780
Le fait marquant sur le site du CEA/Joliot : « Du CO₂ et du cuivre pour marquer des produits pharmaceutiques au carbone« .
Contact CEA/Joliot : Davide Odisio – SCBM/Laboratoire de Marquage au Carbone 14
Contact CEA/Iramis : Thibault Cantat – NIMBE/LCMCE

Schéma du cycle catalytique de la réaction d’échange isotopique du carbone développée par le SCBM et le NIMBE. © D. Audisio/CEA

CO₂ and copper to radiolabel pharmaceutical compounds

Researchers from the SCBM (Joliot Institute) and the LCMCE team within NIMBE (CEA/CNRS) have develop a ¹⁴C labeling method for therapeutic molecules based on dynamic carbone dioxide exchange. This one step method generates far less radioactive waste. By facilitating some preclinical and clinical steps, it should eventually help to speed up the marketing applications of some new drug discoveries. Study has been published in the Journal of the American Chemical Society.

Abstract of the paper published in JACS:

A copper-catalyzed procedure enabling dynamic carbon isotope exchange is described. Utilizing the universal precursor [¹⁴C]CO2, this protocol allows to insert, in one single step, the desired carbon tag into carboxylic acids with no need of structural modifications. Reducing synthetic costs and limiting the generation of radioactive waste, this procedure will facilitate the access to carboxylic acids containing drugs and accelerate early ¹⁴C-based « ADME – absorption, distribution, metabolism, excretion » studies supporting drug development.

References :

Dynamic carbon isotope exchange of pharmaceuticals with labeled CO₂
G. Destro, O. Loreau, E. Marcon, F. Taran, T. Cantat and D. Audisio. | J. Am. Chem. Soc. 141 (2) (2019 ) 780

The highlight on the CEA/Joliot web site: « CO₂ and copper to radiolabel pharmaceutical compounds« .

Contact CEA/Joliot : Davide Odisio – SCBM/Laboratoire de Marquage au Carbone 14
Contact CEA/Iramis : Thibault Cantat – NIMBE/LCMCE