...Phases Magazine N° 8
RAMSES II regarde pousser les cristaux
JUIN 1992 N°9
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Le mode d'administration d'un médicament joue très souvent un rôle déterminant dans l'expression de l'activité pharmacologique. L'encapsulation du principe actif dans une molécule hôte constitue une des approches les plus récentes et le plus prometteuses du transport des médicaments.
De nombreuses molécules minérales (zéolithes, kaolinites, ...) ou organiques (éthers-couronnes, cyclophanes, cyclodextrines, ...) présentent une "cavité" leur permettant de donner naissance à des complexes d'inclusion. Dans ce processus, la molécule "hôte" admet à l'intérieur de sa cavité une ou plusieurs autres molécules "invitées" sans qu'aucune liaison covalente ne s'établisse. La stabilité du complexe ne repose donc que sur la qualité de l'adaptation entre les partenaires.
Ces propriétés de "pièges moléculaires" sont mises à profit dans de nombreux domaines pour réaliser des échangeurs d'ions, des catalyseurs ou pour séparer les composants de mélanges complexes.
Les cyclodextrines sont des molécules "hôtes" naturelles obtenues par dégradation enzymatique de l'amidon. Elles se présentent sous forme d'oligomères cycliques du glucose et comportent de 6 à 12 unités.
Les plus abondantes sont les hexamères (a-cyclodextrine), heptamères (b-cyclodextrine) et octamères (g-cyclodextrine). La figure 1 montre la structure de la b-cyclodextrine. Cette molécule se présente sous la forme d'un abat-jour. Tous les groupes polaires (hydroxyles OH) sont localisés à l'extérieur, l'ensemble délimitant une cavité relativement hydrophobe. Ce caractère amphiphile permet aux cyclodextrines d'inclure dans leur cavité des molécules hydrophobes pour former des complexes d'inclusion solubles dans l'eau. Leur caractère biodégradable les prédispose à des applications importantes dans les domaines agro-alimentaires et pharmaceutiques. L'encapsulation dans les cyclodextrines permet en effet de protéger des molécules fragiles ou d'assurer leur libération lente et contrôlée. De plus, la solubilisation de médicaments insolubles dans l'eau sous forme de complexes d'inclusion dans les cyclodextrines permet de disposer de préparations injectables.
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Ce processus s'applique à de très nombreux médicaments insolubles dans l'eau et dans les fluides physiologiques (anti-inflammatoires, stéroïdes, anti-tumoraux, ...). L'inclusion de ces composés dans les cyclodextrines en milieu aqueux est mis en évidence par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). En association avec l'informatique moléculaire, cette technique permet d'accéder à la structure tridimensionnelle du complexe d'inclusion en solution. La figure 2 montre ainsi la représentation du complexe obtenu par encapsulation d'un stéroïde (la predaisolone) dans une molécule de b-cyclodextrine.
A partir des données fournies par la RMN, on peut envisager d'améliorer les performances des cyclodextrines vis à vis d'une classe thérapeutique donnée. Dans un premier temps, la RMN permet de sélectionner la cyclodextrine naturelle la mieux adaptée (a, b ou g).
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Ultérieurement, on peut modifier chimiquement cette cyclodextrine pour optimiser les interactions entre la molécule incluse et la cyclodextrine, pour augmenter la solubilité dans l'eau du complexe d'inclusion ou pour diriger ce complexe vers l'organe à traiter. Ce dernier aspect constitue le "ciblage moléculaire". Dans cette approche, le transporteur doit permettre d'acheminer le médicament vers le site où son action doit s'exprimer.
La molécule représentée sur la figure 3 est destinée au ciblage de médicaments neurotropes c'est à dire agissant directement au niveau cérébral. Elle est obtenue par greffage sur la b-cyclodextrine d'un peptide (la Leucine-enképhaline) présentant une très grande affinité pour les récepteurs cérébraux de la morphine.
Les cyclodextrines apparaissent donc comme d'excellents candidats pour optimiser l'action des médicaments, en particulier pour ceux très peu solubles dans l'eau. La synthèse de dérivés de ces cyclodextrines est également un élément incontournable de l'amélioration de leurs propriétés. Le programme que nous développons autour de ce thème montre la complémentarité de la synthèse finalisée, des études structurales par RMN et de l'informatique moléculaire.
Pour en savoir plus :
W. Saenger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344-362 (1980)
B. Perly, F. Djedaïni-Pilard, P. Berthault. New Trends in Cyclodextrins
and Derivatives, Editions de Santé, Paris (1990) Chapitre 5.
F. Djedaïni-Pilard, B. Perly. New Trends in Cyclodextrins and Derivatives.
Editions de Santé, Paris, (1990) Chapitre 6.
Contacts :
N. Bellanger, F. Djedaïni-Pilard, P. Berthault, B. Perly.
Phases Magazine N° 9
L'Electronique à un électron ....
