Simulations ab initio d’agents de contraste à base de gadolinium pour l’imagerie médicale

Complexe Gd(HP-DO3A)(H20), ou ProHance, en milieu aqueux

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) nucléaire est une technique de diagnostic (notamment de tumeurs cérébrales) dont la haute résolution spatiale est assurée par l’utilisation de produits de contraste qui sont majoritairement des complexes de gadolinium. Cet ion paramagnétique accélère en effet la relaxation des protons environnants (en première voire deuxième sphère de coordination), ce qui entraîne une augmentation du contraste de l’image.

Les agents de contraste actuels manquent cependant d’efficacité, ce qui entraîne des doses importantes lors des injections, et sont incapables de cibler tel ou tel environnement physicochimique (pH, présence d’une enzyme, etc.). Les chimistes qui cherchent des agents de contraste de nouvelle génération se heurtent aux incertitudes quant aux mécanismes d’action des produits existants. Des raisonnements reposant sur des gênes stériques sont souvent invoqués au moment de leur conception alors que des facteurs moins accessibles tels que l’influence des réseaux de liaisons hydrogène au voisinage de ces complexesmétalliques sont ignorés ou sous-estimés. Les simulations ab initio a l’échelle atomique que nous avons menées au cours de ces dernières années [1, 2] montrent l’importance de ces réseaux et de leur dynamique vis-à-vis de l’échange de molécules d’eau en première sphère de coordination et dans le solvant, dont la constante de temps est un paramètre modifiant significativement le temps de relaxation mesuré en IRM.

 

Surfaces d'énergie libre pour la réaction d'échange d'eau au voisinage de deux isomères du ProHance

En nous intéressant plus spécifiquement à l’un des agents de contraste accepté cliniquement, le gadoteridol ou Prohance de formule [Gd(HP-DO3A)], nous avons pu proposer une explication quant à la différence de pouvoir de relaxation chez deux isomères de ce chélate en solution aqueuse [3]. Celui-ci est ainsi lié à la compétition existant entre la formation de liaisons hydrogène entre la molécule d’eau coordinée et les molécules de solvant présentes en seconde sphère et celles entre cette même molécule d’eau et le ligand encapsulant l’ion Gd(III). Ces conclusions ont pu être tirées au terme de simulations ab initio de type Car-Parrinello couplées à une méthode d’échantillonnage des événements rares, la métadynamique.

[1] R. Pollet and D. Marx, J. Chem. Phys. 126 181102 (2007) (télécharger)
Copyright 2007 American Institute of Physics. This article may be downloaded for personal use only. Any other use requires prior permission of the author and the American Institute of Physics.

[2] R. Pollet and C. Clavaguéra and J.-P. Dognon , J. Chem. Phys. 124 164103 (2006) (télécharger)
Copyright 2006 American Institute of Physics. This article may be downloaded for personal use only. Any other use requires prior permission of the author and the American Institute of Physics.

[3] R. Pollet, N. Nair, D. Marx, Inorg. Chem. 50 4791 (2011)

 

Maj : 12/04/2016 (1816)

 

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